Enalapril rewolucjonizuje leczenie niewydolności serca u dzieci

Czy enalapril rewolucjonizuje leczenie niewydolności serca u dzieci?

Badania kliniczne wykazały poprawę stanu klinicznego u dzieci z niewydolnością serca leczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) – enalaprilem. W badaniach “Labeling of Enalapril from Neonates up to Adolescents” (LENA) dzieci z niewydolnością serca spowodowaną wrodzonymi wadami serca lub kardiomiopatią rozstrzeniową otrzymywały enalapril w formie orodispersyjnych minitabletek przez okres do jednego roku. Ocena uczestników badania LENA z wrodzonymi wadami serca wykazała, że po 8 tygodniach leczenia enalaprilem nastąpiło istotne zmniejszenie punktacji ciężkości niewydolności serca, wartości z-score wymiaru rozkurczowego lewej komory oraz stężenia N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP). W 52-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym porównującym skuteczność sakubitrylu/walsartanu z enalaprilem u dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 18 lat z niewydolnością serca spowodowaną ogólnoustrojową dysfunkcją skurczową lewej komory, nie udało się wykazać przewagi sakubitrylu/walsartanu. Zarówno w przypadku enalaprilu, jak i sakubitrylu/walsartanu, zaobserwowano klinicznie istotne zmniejszenie punktacji ciężkości niewydolności serca i stężenia NT-proBNP.

W 2023 roku w Europie zatwierdzono odpowiednie dla wieku postacie leku dla obu substancji do leczenia niewydolności serca u dzieci. W przeciwieństwie do granulatu sakubitrylu/walsartanu w kapsułkach do otwierania, który jest zatwierdzony dla dzieci w wieku jednego roku i starszych, orodispersyjne minitabletki enalaprilu są już zatwierdzone do stosowania od urodzenia. W świetle pozytywnych wyników badań i zatwierdzonej do stosowania od urodzenia odpowiedniej dla wieku postaci leku, oczekuje się, że stosowanie enalaprilu u dzieci z niewydolnością serca będzie wzrastać.

Jak wiek i zaawansowane modele wpływają na działanie enalaprilu?

Farmakokinetyka aktywnego metabolitu enalaprilatu u dzieci z niewydolnością serca jest zależna od wieku i samej niewydolności serca. Enalaprilat jest silnym inhibitorem ACE, ale słabo wchłania się po podaniu doustnym. Dlatego stosuje się nieaktywny prolek – enalapril, który ma lepszą biodostępność po podaniu doustnym i jest hydrolizowany do enalaprilatu przez wątrobową karboksyloesterazę 1. Wcześniej przeprowadzono jednoczesną analizę farmakokinetyki populacyjnej enalaprilu i enalaprilatu u dzieci z niewydolnością serca, które nie były wcześniej leczone inhibitorami ACE, a które uczestniczyły w projekcie LENA. Analiza ta wykazała wzrost pozornego klirensu enalaprilatu dostosowanego do masy ciała wraz z wiekiem. Ponadto wykazano, że wraz ze wzrostem punktacji w skali Ross (miara ciężkości niewydolności serca) zmniejsza się pozorna objętość dystrybucji enalaprilatu dostosowana do masy ciała.

Wiek i niewydolność serca mogą wpływać na farmakodynamikę aktywnego metabolitu enalaprilatu u dzieci z niewydolnością serca. Przeglądy systematyczne ujawniły związany z wiekiem spadek aktywności reniny w osoczu, angiotensyny I, angiotensyny II i aldosteronu u zdrowych dzieci w okresie dzieciństwa. Dodatkowo, układ renina-angiotensyna-aldosteron jest aktywowany jako mechanizm kompensacyjny u dzieci z niewydolnością serca. Ponieważ wiek i niewydolność serca wpływają na parametry układu renina-angiotensyna-aldosteron, pojawia się pytanie, czy farmakodynamika enalaprilatu różni się u dzieci z niewydolnością serca w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi.

Analizy farmakodynamiczne zależne od modelu u dorosłych wykorzystywały różne parametry farmakodynamiczne. Wpływ aktywnego metabolitu enalaprilatu na aktywność ACE lub ciśnienie krwi u zdrowych dorosłych i dorosłych z nadciśnieniem tętniczym badano przy użyciu modelowania farmakokinetycznego/farmakodynamicznego. Ponadto opracowano dwa fizjologiczne modele farmakokinetyczno-farmakodynamiczne i jeden populacyjny model farmakokinetyczno-farmakodynamiczny, opisujące wpływ enalaprilatu na poszczególne parametry układu renina-angiotensyny-aldosteron u dorosłych.

Analizy farmakodynamiczne zależne od modelu dla enalaprilatu oparte na danych pediatrycznych są ograniczone. Kechagia i wsp. opracowali model farmakokinetyczno-farmakodynamiczny wykorzystujący dane farmakokinetyczne od dzieci i dane dotyczące ciśnienia krwi od dorosłych z nadciśnieniem tętniczym uzyskane z literatury. Model ten został następnie zwalidowany przy użyciu danych dotyczących ciśnienia krwi u dzieci z nadciśnieniem tętniczym, również uzyskanych z literatury.

Czy metodologia badań zapewnia rzetelne wyniki?

Podejście populacyjne z wykorzystaniem nieliniowego modelowania efektów mieszanych ma tę zaletę, że nawet rzadkie i niezrównoważone zestawy danych, jakie często spotyka się u dzieci, mogą być analizowane poprzez jednoczesną analizę wszystkich danych. Dane wejściowe do populacyjnego modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego składają się z obserwacji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, czasu, dawki oraz, w stosownych przypadkach, współzmiennych badanych osób. W rezultacie uzyskuje się oszacowania parametrów efektu stałego, takich jak klirens dla farmakokinetyki i stężenie powodujące połowę maksymalnego zahamowania (IC50) dla farmakodynamiki, a także oszacowania efektów losowych, w tym zmienności międzyosobniczej i resztkowej.

Analizy populacyjne zależne od modelu u dzieci z niewydolnością serca wykorzystujące odpowiednie parametry farmakodynamiczne mogłyby pomóc w zdobyciu wiedzy na temat efektów farmakodynamicznych enalaprilatu w tej populacji i ewentualnych różnic w porównaniu z dorosłymi. Ciśnienie krwi jest mniej odpowiednim parametrem farmakodynamicznym u dzieci z niewydolnością serca, ponieważ zaobserwowano, że nie zmieniało się ono znacząco podczas okresu badania u dzieci z wrodzonymi wadami serca, które były leczone enalaprilem i uczestniczyły w projekcie LENA. W przeciwieństwie do ciśnienia krwi, aktywność ACE ma tę zaletę, że jest bezpośrednio wpływa na nią enalaprilat bez żadnych etapów pośrednich. Ponieważ aktywność ACE nie zawsze jest dostępna, przydatne mogą być alternatywne parametry farmakodynamiczne.

Ponieważ stosunek angiotensyny II do angiotensyny I jest modyfikowany przez podanie enalaprilu, mógłby on służyć jako parametr farmakodynamiczny. Aktywny metabolit enalaprilat hamuje ACE, który normalnie przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Po podaniu enalaprilu zdrowym dorosłym, stężenie angiotensyny I znacząco wzrosło, a stężenie angiotensyny II znacząco spadło. Dlatego stosunek angiotensyny II do angiotensyny I był wykorzystywany jako miara aktywności ACE in vivo u zdrowych dorosłych. Wcześniejsza analiza niezależna od modelu u dzieci z niewydolnością serca, które nie były wcześniej leczone inhibitorami ACE, a które uczestniczyły w projekcie LENA, wykazała znaczący wzrost aktywności reniny w osoczu podczas wizyty potwierdzającej dawkę, która miała miejsce średnio 5 dni po pierwszej dawce enalaprilu. Ponieważ renina przekształca angiotensynogen w angiotensynę I, prawdopodobne jest, że u dzieci z niewydolnością serca również wystąpił wzrost angiotensyny I po podaniu enalaprilu.

Czy dzieci są bardziej wrażliwe na enalaprilat niż dorośli?

W innym badaniu u dzieci z zastoinową niewydolnością serca, stężenie angiotensyny II znacząco spadło po podaniu enalaprilu, a aktywność reniny w osoczu również znacząco wzrosła. W związku z tym można założyć, że stosunek angiotensyny II do angiotensyny I może również służyć jako miara aktywności ACE in vivo u dzieci z niewydolnością serca. Według wiedzy autorów, nie ma analiz populacyjnych zależnych od modelu, które wykorzystują stosunek angiotensyny II do angiotensyny I jako parametr farmakodynamiczny dla zdrowych dorosłych lub dzieci z niewydolnością serca.

Celami badania było uzyskanie wiedzy na temat wpływu aktywnego metabolitu enalaprilatu na stosunek angiotensyny II do angiotensyny I u dzieci z niewydolnością serca oraz identyfikacja możliwych różnic w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi. W tym celu opracowano populacyjny model farmakokinetyczno-farmakodynamiczny, który opisuje wpływ aktywnego metabolitu enalaprilatu na stosunek angiotensyny II do angiotensyny I u zdrowych dorosłych, dla których dostępne były obszerne dane. Przewidywania modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego dla dorosłych wykorzystano do porównania stosunku angiotensyny II do angiotensyny I po podaniu enalaprilu zdrowym dorosłym i dzieciom z niewydolnością serca. Ponadto opracowano populacyjny model farmakodynamiczny oparty na jednoczesnych pomiarach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych u dzieci z niewydolnością serca, które nie były wcześniej leczone inhibitorami ACE, a które uczestniczyły w projekcie LENA.

W badaniu wykorzystano dane od dziewięciu zdrowych dorosłych ochotników, którzy otrzymali jednorazową dawkę 20 mg maleinianu enalaprilu (EnaHEXAL®, HEXAL, Holzkirchen, Niemcy) po okresie głodzenia trwającym co najmniej 10 godzin. Pobrano od nich łącznie 288 próbek do oznaczenia stężenia enalaprilatu w surowicy oraz 99 próbek do obliczenia stosunku angiotensyny II do angiotensyny I. Próbki farmakokinetyczne pobierano przed dawką, co 10 minut przez pierwsze 3 godziny po podaniu, co 20 minut przez kolejne 3 godziny, a następnie co 30 minut do 8 godzin po podaniu, oraz po 24, 48 i 72 godzinach po podaniu. Próbki farmakodynamiczne pobierano przed dawką oraz po 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 24, 48 i 72 godzinach po podaniu.

Jakie ograniczenia wskazują kierunki przyszłych badań?

Dane pediatryczne pochodziły z dwóch wieloośrodkowych, prospektywnych, otwartych badań pomostowych farmakokinetyki fazy II/III i wieloośrodkowego, prospektywnego, otwartego badania bezpieczeństwa fazy II/III projektu LENA. W badaniach pomostowych farmakokinetyki dzieci z niewydolnością serca spowodowaną kardiomiopatią rozstrzeniową lub wrodzonymi wadami serca były leczone enalaprilem w postaci orodispersyjnych minitabletek przez 8 tygodni. Częścią tych badań była również eksploracyjna ocena farmakodynamiczna. Do analizy włączono dane od dzieci, które nie były wcześniej leczone inhibitorami ACE.

Dla badań opracowano schemat dawkowania z zależnymi od wieku i masy ciała zalecanymi dawkami do titracji, dawkami docelowymi i dawkami maksymalnymi, wykorzystując symulację farmakokinetyki fizjologicznej. Odpowiednie dawkowanie dla każdego pacjenta było wybierane na podstawie oceny badacza. Dawki dobowe ≤ 0,25 mg były podawane raz dziennie rano, a dawki dobowe > 0,25 mg były podawane w dwóch równych dawkach podzielonych rano i wieczorem. Wymaganą liczbę orodispersyjnych minitabletek z 0,25 mg lub 1 mg maleinianu enalaprilu (obecnie zatwierdzone jako Aqumeldi®, Proveca Pharma Limited, Dublin, Irlandia) umieszczano w kieszonce policzkowej pacjenta.

W badaniach pomostowych farmakokinetyki profil farmakokinetyczny/farmakodynamiczny był zwykle uzyskiwany u pacjentów nieotrzymujących wcześniej inhibitorów ACE podczas wizyty związanej z dawką początkową, z próbkami farmakokinetycznymi pobieranymi przed oraz 1, 2, 4, 6 i 12 godzin po podaniu orodispersyjnych minitabletek enalaprilu, a także próbkami farmakodynamicznymi pobieranymi przed i 4 godziny po podaniu. Alternatywnie, profil farmakokinetyczny/farmakodynamiczny mógł być również uzyskany po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy optymalnej dawce. W tym przypadku pomijano 12-godzinną próbkę farmakokinetyczną. Pojedyncze próbki farmakokinetyczne i farmakodynamiczne pobierano w bezpośredniej kolejności podczas pozostałych wizyt.

Łącznie od 27 dzieci z niewydolnością serca uzyskano 54 jednoczesne pomiary stężenia enalaprilatu w surowicy i stosunku angiotensyny II do angiotensyny I. Wartość angiotensyny II zastąpiono przez LLOQ/2 (połowa dolnej granicy oznaczalności) w 55,6% przypadków, ponieważ wartość angiotensyny II była poniżej LLOQ. Obserwacje można było podzielić na obserwacje przed pierwszą dawką enalaprilu (n = 16), obserwacje po pierwszej dawce enalaprilu (n = 12) i obserwacje po powtarzanych dawkach enalaprilu (n = 26). Obserwacje po powtarzanych dawkach enalaprilu obejmowały okres od 3,9 dni do 11,8 miesięcy po pierwszej dawce enalaprilu.

Dla zdrowych dorosłych opracowano dwukompartmentowy model farmakokinetyczno-farmakodynamiczny z kompartmentami tranzytowymi, absorpcją pierwszego rzędu i liniową eliminacją dla enalaprilatu. Dla części farmakodynamicznej wybrano model maksymalnego zahamowania (Imax) z pełnym zahamowaniem i czynnikiem sigmoidalności. Dodatkowo włączono kompartment efektu ze względu na zaobserwowaną histerezę (opóźnienie między stężeniem enalaprilatu a efektem). Wykresy pokazujące stosunek angiotensyny II/angiotensyny I w funkcji stężenia enalaprilatu ujawniły różny stopień histerezy zgodnej z ruchem wskazówek zegara u poszczególnych uczestników. Dla farmakodynamicznej części modelu farmakokinetyczno/farmakodynamicznego wybrano model Imax z pełnym zahamowaniem i czynnikiem sigmoidalności zgodnie z predefiniowanymi kryteriami wyboru modelu. Wybrano pełne zahamowanie, ponieważ model z częściowym zahamowaniem oszacował Imax na 99% dla wszystkich uczestników. Dodanie czynnika sigmoidalności przyczyniło się do osiągnięcia względnego błędu standardowego poniżej 40% dla wszystkich parametrów.

Dla dzieci z niewydolnością serca opracowano model farmakodynamiczny typu Imax z pełnym zahamowaniem, ale bez czynnika sigmoidalności. Dodanie czynnika sigmoidalności pominięto, ponieważ modele z i bez czynnika sigmoidalności prawie nie różniły się pod względem predefiniowanych kryteriów wyboru modelu. Do opisu zmienności resztkowej zastosowano model błędu proporcjonalnego. Zmienność międzyosobniczą dla efektu podstawowego usunięto, ponieważ dane nie były wystarczające do oszacowania jej z akceptowalnym względnym błędem standardowym.

Wyniki analizy wykazały, że wartość bazowa stosunku angiotensyny II do angiotensyny I (przed podaniem enalaprilu) była wyższa u dzieci z niewydolnością serca (0,19) niż u zdrowych dorosłych (0,07). Przegląd surowych danych ujawnił, że wyższy stosunek angiotensyny II do angiotensyny I u badanych dzieci z niewydolnością serca był głównie spowodowany wyższymi poziomami angiotensyny II w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi. Wyższe poziomy angiotensyny II u dzieci z niewydolnością serca mogą być częściowo związane z wiekiem, ponieważ badania wykazały, że zdrowe dzieci mają znacznie wyższe poziomy angiotensyny II niż dorośli. Oprócz wieku, wyższe poziomy angiotensyny II u dzieci z niewydolnością serca mogą być również spowodowane chorobą. Mechanizmem kompensacyjnym w niewydolności serca u dzieci jest aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron, co prowadzi do wzrostu angiotensyny II.

Cztery godziny po pierwszej dawce enalaprilu (mediana: 0,06 mg/kg maleinianu enalaprilu) stosunek angiotensyny II do angiotensyny I u dzieci z niewydolnością serca zmniejszył się o medianę 79,3% (zakres: 21,4-92,7%), co sugeruje skuteczne zahamowanie ACE przy zastosowanej dawce. U ośmiu niemowląt z zastoinową niewydolnością serca zaobserwowano podobne średnie zahamowanie aktywności ACE wynoszące 75,5% po czterech godzinach, ale po pojedynczej dawce 0,25 mg/kg maleinianu enalaprilu. Jednym z powodów wyższej wymaganej dawki może być to, że zastoinowa niewydolność serca była opisana jako słabo kontrolowana za pomocą digoksyny i diuretyków. Po drugie, badany parametr farmakodynamiczny nie był dokładnie taki sam. Po trzecie, zastosowano ekstempore formulacje tabletki 5 mg dla dorosłych, które w przeciwieństwie do zastosowanych w obecnym badaniu orodispersyjnych minitabletek niosą większe ryzyko, że części dawki nie zostaną połknięte przez niemowlę.

Mimo że analizy populacyjne dostarczyły nowych informacji, istnieją również ograniczenia. Po pierwsze, pomimo stosunkowo wysokiej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakodynamicznych u zdrowych dorosłych, nie udało się zidentyfikować współzmiennych. Powodem tego może być to, że liczba uczestników nie była wystarczająco duża lub że badane współzmienne były zbyt podobne wśród uczestników. Ponieważ analiza populacyjna u zdrowych dorosłych służyła do zapewnienia porównania dla dzieci z niewydolnością serca, wyjaśnienie zmienności farmakodynamicznej u zdrowych dorosłych nie było głównym celem. Po drugie, odsetek wartości angiotensyny II poniżej LLOQ był stosunkowo wysoki u dzieci z niewydolnością serca. Nie jest to jednak zaskakujące, ponieważ produkcja angiotensyny II jest hamowana przez enalaprilat. Stosunkowo wysoki odsetek wartości angiotensyny II poniżej LLOQ wskazuje również na skuteczne zahamowanie ACE. Aby uniknąć wykluczenia pomiarów z angiotensyną II poniżej LLOQ, wartości angiotensyny II poniżej LLOQ zastąpiono przez LLOQ/2 do obliczenia stosunku angiotensyny II do angiotensyny I. Po trzecie, do oznaczenia angiotensyny I i angiotensyny II u zdrowych dorosłych i dzieci z niewydolnością serca zastosowano różne metody analityczne. Jednak wszystkie zastosowane metody analizy były walidowane przynajmniej pod kątem dokładności i precyzji wewnątrz- i międzyseryjnej. Różnice w zmierzonych wartościach angiotensyny I i angiotensyny II z powodu różnych metod analizy powinny być zatem minimalne. Po czwarte, model farmakodynamiczny dla dzieci z niewydolnością serca nieznacznie niedoszacował stosunek angiotensyny II do angiotensyny I przy stężeniach enalaprilatu powyżej 14 μg/L. Prawdopodobnie wynika to z ograniczonych danych dostępnych w tym obszarze.

Podsumowanie

Badania kliniczne potwierdzają skuteczność enalaprilu w leczeniu niewydolności serca u dzieci, wykazując istotną poprawę parametrów klinicznych, w tym zmniejszenie punktacji ciężkości choroby, wymiaru rozkurczowego lewej komory oraz stężenia NT-proBNP. W badaniach LENA dzieci z wrodzonymi wadami serca i kardiomiopatią rozstrzeniową otrzymywały enalapril w postaci orodispersyjnych minitabletek, uzyskując korzystne efekty terapeutyczne porównywalne z kombinacją sakubitrylu/walsartanu. Europejskie zatwierdzenie enalaprilu w formie dostosowanej do potrzeb pediatrycznych, dostępnej już od urodzenia, stanowi istotny postęp w farmakoterapii niewydolności serca u najmłodszych pacjentów.

Farmakokinetyka aktywnego metabolitu enalaprilu – enalaprilatu – u dzieci z niewydolnością serca jest zależna od wieku i zaawansowania choroby. Badania wykazały wzrost pozornego klirensu enalaprilatu dostosowanego do masy ciała wraz z wiekiem oraz zmniejszenie pozornej objętości dystrybucji wraz ze wzrostem punktacji w skali Ross. Wiek i niewydolność serca wpływają również na farmakodynamikę leku poprzez oddziaływanie z układem renina-angiotensyna-aldosteron, który jest aktywowany jako mechanizm kompensacyjny w niewydolności serca i którego aktywność fizjologicznie zmienia się w okresie dzieciństwa.

Opracowano zaawansowane modele farmakokinetyczno-farmakodynamiczne wykorzystujące nieliniowe modelowanie efektów mieszanych, które pozwalają na analizę nawet ograniczonych zestawów danych pediatrycznych. Jako parametr farmakodynamiczny wykorzystano stosunek angiotensyny II do angiotensyny I, który służy jako miara aktywności ACE in vivo. Badania porównawcze wykazały, że wartość bazowa tego stosunku była znacząco wyższa u dzieci z niewydolnością serca w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi, co wynika zarówno z wieku, jak i aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron w przebiegu choroby.

Analiza skuteczności wykazała, że cztery godziny po pierwszej dawce enalaprilu u dzieci z niewydolnością serca stosunek angiotensyny II do angiotensyny I zmniejszył się średnio o 79,3 procent, co potwierdza skuteczne zahamowanie ACE przy zastosowanych dawkach. Porównanie z danymi dorosłych sugeruje, że dzieci z niewydolnością serca mogą wykazywać odmienną odpowiedź farmakodynamiczną na enalaprilat, co podkreśla znaczenie opracowania dedykowanych modeli pediatrycznych. Ograniczenia badań obejmują stosunkowo wysoki odsetek wartości angiotensyny II poniżej dolnej granicy oznaczalności oraz zastosowanie różnych metod analitycznych w grupach porównawczych, jednak nie wpływa to zasadniczo na wnioski dotyczące skuteczności terapii.