Enalapril – przełom w leczeniu starzenia: nowe odkrycie w geroscience

Czy enalapril to przełom w geroscience?

Nowe odkrycie w dziedzinie geroscience – enalapril opóźnia starzenie komórkowe i poprawia funkcje narządów poprzez aktywację szlaku pSmad1/5/9. Badacze zidentyfikowali nieznany dotąd mechanizm działania tego popularnego leku przeciwnadciśnieniowego, otwierając nowe perspektywy w medycynie przeciwstarzeniowej.

Starzenie jest złożonym procesem, który stanowi główny czynnik ryzyka wielu chorób przewlekłych. Naukowcy od lat poszukują skutecznych interwencji farmakologicznych, które mogłyby spowalniać procesy starzenia i opóźniać pojawienie się chorób związanych z wiekiem. W najnowszym badaniu opublikowanym w prestiżowym czasopiśmie naukowym, zespół badaczy dokonał przełomowego odkrycia – enalapril, powszechnie stosowany inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE), wykazuje silne działanie przeciwstarzeniowe zarówno na poziomie komórkowym, jak i organizmu.

Czy enalapril hamuje starzenie na poziomie komórkowym?

Przeprowadzone badania wykazały, że enalapril znacząco opóźnia senescencję komórkową – proces, w którym komórki przestają się dzielić i zaczynają wydzielać czynniki prozapalne, tzw. fenotyp sekrecyjny związany ze starzeniem (SASP). Proces ten jest uważany za kluczowy mechanizm przyczyniający się do starzenia tkanek i rozwoju chorób związanych z wiekiem. “Nasze badania wykazały, że enalapril skutecznie hamuje ekspresję czynników SASP, takich jak IL-1β i IL-6, co przekłada się na spowolnienie procesów starzenia w różnych narządach” – piszą autorzy badania.

Co szczególnie istotne, badacze zidentyfikowali dokładny mechanizm molekularny stojący za przeciwstarzeniowym działaniem enalaprilu. Lek ten zwiększa poziom fosforylacji białek Smad1/5/9 – kluczowych czynników transkrypcyjnych w szlaku sygnałowym BMP (białka morfogenetyczne kości). Fosforylowane białka Smad1/5/9 przemieszczają się do jądra komórkowego, gdzie regulują ekspresję genów odpowiedzialnych za proliferację komórkową oraz obronę antyoksydacyjną.

Aby potwierdzić rolę szlaku pSmad1/5/9 w działaniu enalaprilu, badacze przeprowadzili serię eksperymentów z wykorzystaniem inhibitora receptora BMP (LDN193189) oraz wyciszenia genu kodującego receptor BMPR1A. W obu przypadkach blokada szlaku sygnałowego BMP-pSmad1/5/9 całkowicie znosiła przeciwstarzeniowe działanie enalaprilu. “Odkryliśmy, że efekt przeciwstarzeniowy enalaprilu jest całkowicie zależny od aktywności szlaku pSmad1/5/9, co stanowi nowy i nieznany dotąd mechanizm działania tego leku” – podkreślają naukowcy.

Jak molekularne mechanizmy enalaprilu wspierają zdrowie komórek?

Dalsze badania wykazały, że fosforylacja Smad1/5/9 prowadzi do zwiększonej ekspresji białek z rodziny ID (inhibitory różnicowania), szczególnie ID1. Te z kolei hamują ekspresję p16 i p21 – czynników odpowiedzialnych za zatrzymanie cyklu komórkowego podczas senescencji. Czy ten mechanizm może wyjaśniać, dlaczego niektórzy pacjenci długotrwale przyjmujący inhibitory ACE wykazują lepsze parametry zdrowotne niezwiązane bezpośrednio z kontrolą ciśnienia tętniczego?

Analiza CUT&Tag (metoda badania interakcji białek z DNA) wykazała, że enalapril znacząco zwiększa wiązanie pSmad1/5/9 do regionów promotorowych genów ID1, co potwierdza bezpośrednią regulację ekspresji tych genów. Co więcej, wyciszenie genów ID1 lub ID2 za pomocą shRNA lub zastosowanie inhibitora ID1 prowadziło do nasilenia fenotypu starzeniowego, podobnie jak obserwuje się podczas naturalnej senescencji. Co istotne, dodanie enalaprilu do komórek z wyciszonymi genami ID nie odwracało oznak starzenia, co potwierdza, że białka ID są niezbędnymi mediatorami przeciwstarzeniowego działania enalaprilu.

Analiza CUT&Tag wykazała również, że po podaniu enalaprilu pSmad1/5/9 wiąże się do regionów promotorowych wielu genów zaangażowanych w odpowiedź na stres oksydacyjny, co bezpośrednio zwiększa ich ekspresję. Badacze potwierdzili to odkrycie za pomocą ChIP-qPCR, wykazując zwiększone wiązanie pSmad1/5/9 do promotorów genów antyoksydacyjnych po podaniu enalaprilu. Co ciekawe, jednoczesne podanie inhibitora BMP (LDN) całkowicie blokowało to wiązanie, potwierdzając zależność od szlaku BMP-pSmad1/5/9.

Czy wyniki na modelach zwierzęcych potwierdzają działanie enalaprilu?

Badania na modelu zwierzęcym potwierdziły przeciwstarzeniowe działanie enalaprilu. Myszy w wieku 12 miesięcy otrzymywały enalapril przez 3 miesiące, co doprowadziło do poprawy funkcji wielu narządów, szczególnie mózgu, nerek i wątroby. Analiza transkryptomu wykazała, że enalapril indukuje zmiany w ekspresji genów specyficzne dla poszczególnych narządów, wpływając korzystnie na ich funkcje fizjologiczne.

Badacze zaobserwowali również zmniejszenie ekspresji czynników SASP w wielu narządach, szczególnie rodzin CCL, CXCL i MMP. Analiza surowicy za pomocą macierzy cytokin potwierdziła zmniejszenie wydzielania określonych białek SASP, takich jak CCL6, CCL11, CXCL13, IGFBP-1 i MMP3, co sugeruje ogólnoustrojowe działanie przeciwzapalne enalaprilu u myszy. Co ważne, podobnie jak w badaniach komórkowych, podanie inhibitora BMP (LDN) odwracało te korzystne efekty, potwierdzając kluczową rolę szlaku pSmad1/5/9 również na poziomie organizmu.

Czy enalapril wspiera funkcje poznawcze i narządowe?

Szczególnie imponujące były wyniki dotyczące funkcji poznawczych. Myszy otrzymujące enalapril wykazywały lepszą pamięć przestrzenną w teście labiryntu Y oraz zmniejszone zachowania lękowe w teście otwartego pola. “Zaobserwowaliśmy znaczący wzrost spontanicznej alternacji w teście labiryntu Y, co wskazuje na poprawę pamięci przestrzennej u myszy otrzymujących enalapril” – raportują badacze. Dodatkowo, zwierzęta wykazywały zwiększoną siłę chwytu i wydłużony czas utrzymywania się na obracającym się pręcie w teście rotarod, co świadczy o poprawie funkcji mięśniowych.

Analiza biochemiczna surowicy wykazała, że enalapril poprawia funkcję nerek (obniżony poziom kreatyniny), zmniejsza obciążenie serca (obniżony poziom dehydrogenazy mleczanowej) oraz korzystnie wpływa na profil lipidowy (zmniejszony poziom trójglicerydów i LDL, zwiększony HDL). Badania histopatologiczne potwierdziły zmniejszenie złogów amyloidu i glikogenu w mózgu, redukcję włóknienia w nerkach oraz zmniejszenie akumulacji lipidów w wątrobie, śledzionie i nerkach.

Barwienie β-galaktozydazą związaną ze starzeniem (SA-β-gal) wykazało zmniejszenie tego markera starzenia w mózgu, wątrobie i śledzionie myszy leczonych enalaprilem. Dodatkowo, barwienie czerwienią Sirius ujawniło znaczące zmniejszenie włóknienia wokół naczyń krwionośnych w nerkach, co korelowało z poprawą poziomu kreatyniny w osoczu. Barwienie Oil Red O wykazało zmniejszenie akumulacji lipidów w śledzionie, nerkach i wątrobie, co potwierdza korzystny wpływ enalaprilu na metabolizm lipidów.

Czy enalapril może zostać repozycjonowany jako lek przeciwstarzeniowy?

Odkrycie nowego mechanizmu działania enalaprilu ma ogromne znaczenie kliniczne. Jako lek o dobrze znanym profilu bezpieczeństwa, stosowany od dekad w leczeniu nadciśnienia tętniczego, enalapril może być szybko repozycjonowany do nowych zastosowań terapeutycznych ukierunkowanych na opóźnianie procesów starzenia i zapobieganie chorobom związanym z wiekiem.

Czy możemy zatem uznać enalapril za lek przeciwstarzeniowy? Badacze zachowują ostrożność w formułowaniu jednoznacznych wniosków, podkreślając potrzebę dalszych badań klinicznych. Jednak odkryty mechanizm działania enalaprilu poprzez szlak pSmad1/5/9-ID1 otwiera nowe perspektywy w medycynie przeciwstarzeniowej i może prowadzić do opracowania skuteczniejszych terapii ukierunkowanych na podstawowe mechanizmy starzenia.

Jak enalapril wypada w porównaniu z innymi lekami przeciwstarzeniowymi?

W porównaniu z innymi lekami repozycjonowanymi do zastosowań przeciwstarzeniowych, takimi jak rapamycyna czy metformina, enalapril oferuje unikalne korzyści. Jako inhibitor ACE, ma już ugruntowaną pozycję w ochronie układu sercowo-naczyniowego, a odkryty mechanizm działania antyoksydacyjnego poprzez szlak pSmad1/5/9 dodatkowo rozszerza jego potencjał terapeutyczny. Ponadto, w przeciwieństwie do rapamycyny, która może powodować immunosupresję, enalapril charakteryzuje się lepszym profilem bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu.

Badania te otwierają fascynujące pytania dla przyszłych badań. Jak dokładnie enalapril moduluje szlak BMP-pSmad1/5/9 w różnych tkankach? Czy efekty przeciwstarzeniowe są powiązane z klasycznym mechanizmem hamowania ACE, czy stanowią niezależny mechanizm działania? Jak długotrwałe stosowanie enalaprilu wpływa na procesy starzenia u ludzi? Odpowiedzi na te pytania mogą prowadzić do opracowania nowej generacji leków ukierunkowanych na podstawowe mechanizmy starzenia.

Starzenie jest procesem wieloczynnikowym, obejmującym złożone interakcje między różnymi szlakami sygnałowymi i tkankami, szczególnie podczas starzenia organizmu. Warto zauważyć, że działanie enalaprilu nie jest jednolite we wszystkich narządach i tkankach, co wskazuje na potencjalne różnice w aktywacji szlaków sygnałowych w różnych tkankach. Przyszłe badania powinny skupić się na wyjaśnieniu tych specyficznych dla tkanek mechanizmów, aby w pełni zrozumieć zakres przeciwstarzeniowych efektów enalaprilu.

Podsumowanie

Przełomowe badania nad enalaprilem, powszechnie stosowanym lekiem przeciwnadciśnieniowym, ujawniły jego znaczący potencjał w hamowaniu procesów starzenia. Kluczowym odkryciem jest aktywacja szlaku pSmad1/5/9, który opóźnia starzenie komórkowe poprzez hamowanie fenotypu sekrecyjnego związanego ze starzeniem (SASP) oraz regulację ekspresji genów odpowiedzialnych za proliferację komórkową i obronę antyoksydacyjną. Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły, że enalapril poprawia funkcje poznawcze, mięśniowe oraz parametry biochemiczne w różnych narządach, w tym w mózgu, nerkach i wątrobie. Lek wykazuje lepszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z innymi środkami przeciwstarzeniowymi, co w połączeniu z jego ugruntowaną pozycją w leczeniu nadciśnienia, stwarza możliwość szybkiego repozycjonowania do nowych zastosowań terapeutycznych w medycynie przeciwstarzeniowej.