Enalapryl w leczeniu niewydolności serca u dzieci – nowe wskazówki dawkowania

Czy enalapryl zmienia podejście do leczenia niewydolności serca u dzieci?

Farmakokinetyka enalaprylu u dzieci z niewydolnością serca – nowe wskazówki dotyczące dawkowania

Wprowadzenie w 2023 roku przez Europejską Agencję Leków orodispersyjnych minitabletek (ODMT) enalaprylu do leczenia niewydolności serca u dzieci od urodzenia do 17 roku życia stanowi istotny postęp w pediatrycznej farmakoterapii kardiologicznej. Dotychczas w Europie jedynie kaptopryl był zatwierdzony do stosowania u dzieci z niewydolnością serca, a enalapryl tylko w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dzieci powyżej 6 roku życia. Badanie ankietowe z 2015 roku wykazało jednak, że europejscy kardiolodzy dziecięcy najczęściej wybierali enalapryl jako inhibitor ACE pierwszego wyboru u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca, podczas gdy kaptopryl preferowano u noworodków i niemowląt. Wprowadzenie enalaprylu ODMT, jako postaci leku dostosowanej do wieku i wymagającej rzadszego podawania ze względu na dłuższy okres półtrwania, prawdopodobnie zwiększy jego stosowanie u dzieci z niewydolnością serca, szczególnie u pacjentów bardzo młodych i nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE.

Różnice fizjologiczne między dorosłymi a dziećmi mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę enalaprylu i jego aktywnego metabolitu – enalaprylatu. Enalapryl jest prolekiem, który ulega hydrolizie przez karboksyloesterazę 1 (CES1) do aktywnego enalaprylatu. Wiadomo, że ekspresja CES1 zwiększa się z wiekiem, co może wpływać na metabolizm leku u młodszych pacjentów. Ponadto, zarówno niemetabolizowana część enalaprylu, jak i enalaprylat są wydalane głównie przez nerki. Wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) w przeliczeniu na 1,73 m² zwiększa się z wiekiem po urodzeniu i osiąga wartości typowe dla dorosłych około końca pierwszego roku życia.

Zmiany patofizjologiczne u dzieci z niewydolnością serca mogą dodatkowo modyfikować farmakokinetykę enalaprylu i enalaprylatu. Mimo różnych etiologii, zarówno u dzieci, jak i u dorosłych z niewydolnością serca, serce nie jest w stanie dostarczyć organizmowi wystarczającej ilości krwi i tlenu. Wcześniejsze badania u dorosłych wykazały zmniejszony pozorny klirens po podaniu doustnym enalaprylu i nieco dłuższy okres półtrwania enalaprylatu u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w porównaniu z pacjentami z nadciśnieniem tętniczym. Ponadto udowodniono, że nasilenie przewlekłej niewydolności serca u dorosłych istotnie wpływa na stężenia minimalne enalaprylatu.

Analizy niekompartmentowe wykazały potencjalne czynniki mogące wpływać na farmakokinetykę enalaprylu i enalaprylatu u dzieci. Wells i wsp. stwierdzili znacząco wyższe pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) enalaprylatu u nastolatków z nadciśnieniem w porównaniu z niemowlętami z nadciśnieniem, gdy znormalizowali AUC do dawki 0,15 mg/kg, ale nie gdy znormalizowali AUC do dawki 1 mg/m². Z kolei Nakamura i wsp. wykazali odwrotną korelację między wiekiem a AUC enalaprylu i enalaprylatu, znormalizowanym do dawki 1 mg/m², u pacjentów pediatrycznych z wrodzoną wadą serca (CHD) w wieku od 10 dni do 6,5 lat. Wcześniejsza analiza niekompartmentowa badań LENA wskazała na potencjalny wpływ etiologii niewydolności serca na farmakokinetykę enalaprylu, ponieważ pacjenci z kardiomiopatią rozstrzeniową (DCM) mieli o 50% niższą ekspozycję na enalapryl niż pacjenci z CHD. Ponadto stwierdzono różnice w parametrach farmakokinetycznych enalaprylu i enalaprylatu w różnych grupach wiekowych, co wskazuje na potencjalny wpływ wieku na farmakokinetykę tych związków.

Analiza populacyjna farmakokinetyczna (PopPK) enalaprylu i enalaprylatu u zdrowych dorosłych otrzymujących enalapryl raz w postaci tabletki i raz w postaci ODMT wykazała wpływ znormalizowanej masy ciała na objętość dystrybucji enalaprylu oraz wpływ postaci leku na średni czas przejścia absorpcji enalaprylu. We wczesnej analizie PopPK enalaprylatu u zdrowych mężczyzn z 1985 roku nie badano zmiennych towarzyszących. Analiza PopPK enalaprylatu oparta na danych literaturowych od dzieci z nadciśnieniem wykazała wpływ masy ciała na objętość dystrybucji i klirens enalaprylatu.

Według wiedzy autorów, dotychczas nie przeprowadzono analizy PopPK enalaprylu i enalaprylatu skupiającej się na bardzo młodych dzieciach z niewydolnością serca, które nie były wcześniej leczone inhibitorami ACE. Brakuje zatem wiarygodnych informacji na temat czynników, które mogą wpływać na farmakokinetykę enalaprylu i enalaprylatu w tej wrażliwej populacji. Bezpieczne dawkowanie wymaga jednak uwzględnienia klinicznie istotnych zmiennych towarzyszących, zwłaszcza u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE, u których nie ma wcześniejszych doświadczeń z dawkowaniem tych leków.

Celem przedstawionej analizy PopPK była identyfikacja czynników klinicznie istotnych dla dawkowania enalaprylu u bardzo młodych dzieci z niewydolnością serca, które nie były wcześniej leczone inhibitorami ACE. W tym celu przeprowadzono jednoczesną analizę PopPK enalaprylu i enalaprylatu na podstawie danych z badań projektu LENA (Labeling of Enalapril from Neonates up to Adolescents). Dodatkowo, analizę PopPK podpopulacji pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE przeprowadzono w celu wykorzystania ostatecznego modelu w późniejszych analizach farmakokinetycznych/farmakodynamicznych (PK/PD).

Jak zaprojektowano badania i modelowano farmakokinetykę?

Badania obejmowały dwa wieloośrodkowe, prospektywne, otwarte badania fazy II/III, w których uczestniczyły dzieci z niewydolnością serca spowodowaną kardiomiopatią rozstrzeniową (DCM) lub wrodzoną wadą serca (CHD). Badania przeprowadzono w szpitalach w Austrii, Niemczech, na Węgrzech, w Holandii (dwa ośrodki) i Serbii (dwa ośrodki). Komisje etyczne uczestniczących instytucji wyraziły zgodę, a świadomą zgodę rodziców uzyskano przed włączeniem każdego pacjenta do badania. Zgoda uczestniczących dzieci została uzyskana zgodnie z wymogami krajowymi.

Do badań włączono pacjentów płci męskiej i żeńskiej o masie ciała większej niż 2,5 kg i niewydolnością serca spowodowaną CHD lub DCM. Uwzględniono zarówno pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE, jak i pacjentów leczonych wcześniej tymi lekami. Pacjenci, którzy już otrzymywali inhibitor ACE, musieli być gotowi do przejścia na enalapryl ODMT. Pacjenci z CHD kwalifikowali się, jeśli wymagali zmniejszenia obciążenia następczego poprzez farmakoterapię i byli w wieku od urodzenia do poniżej 6 lat. Pacjenci z DCM nieleczeni inhibitorami ACE kwalifikowali się, jeśli mieli wymiar końcoworozkurczowy lewej komory ˃ P95 i/lub frakcję skracania lewej komory < 25%. Pacjenci z DCM leczeni wcześniej inhibitorami ACE musieli mieć udokumentowane spełnienie tych kryteriów przed rozpoczęciem terapii inhibitorem ACE. Ponadto, pacjenci z DCM musieli być w wieku od 1 miesiąca do 12 lat.

Kryteria wykluczenia obejmowały: ciężką niewydolność serca i/lub niewydolność serca w stadium końcowym wykluczającą wprowadzenie lub kontynuację inhibitora ACE; zbyt niskie ciśnienie krwi, np. mniej niż P5 dla wieku; kardiomiopatie restrykcyjne i przerostowe; obturacyjną chorobę zastawkową (szczytowy gradient echokardiograficzny powyżej 30 mmHg); nieskorygowane ciężkie zwężenie obwodowe dużych tętnic, w tym ciężką koarktację aorty; ciężkie upośledzenie funkcji nerek ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej dwukrotności górnej granicy normy; historię obrzęku naczynioruchowego; nadwrażliwość na inhibitory ACE; jednoczesne stosowanie podwójnej terapii inhibitorami ACE, inhibitorami reniny, antagonistami angiotensyny II lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego stosowanego wyłącznie w terapii przeciwpłytkowej; oraz już włączenie do badania interwencyjnego z badanym lekiem, chyba że można wykazać brak interferencji z obecnym badaniem.

Oba badania łącznie obejmowały 35 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE i 67 pacjentów leczonych wcześniej tymi lekami. W tej analizie wykorzystano stężenia enalaprylu i enalaprylatu w surowicy pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE, zebrane od stycznia 2016 do kwietnia 2018 roku.

Zastosowany schemat dawkowania opracowano wcześniej przy użyciu symulacji farmakokinetycznej opartej na fizjologii, aby osiągnąć ekspozycję na enalapryl i enalaprylat podobną do ekspozycji u dorosłych dla dawki początkowej 2,5 mg i dawki podtrzymującej 20 mg. Schemat dawkowania zawiera zależne od wieku i masy ciała zalecane dawki miareczkowania, dawki docelowe i dawki maksymalne. Dawkę dla pacjentów wybierano według oceny badacza.

Do dawkowania podawano odpowiednią liczbę ODMT zawierających 0,25 mg maleinianu enalaprylu (obecnie zatwierdzone jako Aqumeldi^®, Proveca Pharma Limited, Dublin) lub 1 mg maleinianu enalaprylu doustnie. ODMT umieszczano w kieszonce policzkowej pacjenta, gdzie szybko rozpadały się na małe cząstki, które można było łatwo połknąć. Można było podać napój wybrany przez pacjenta/rodzica (np. mleko matki, mleko modyfikowane, mleko krowie, wodę), aby ułatwić połykanie. Rozpuszczając ODMT 0,25 mg w wodzie z kranu bezpośrednio w strzykawce, możliwe było również podanie 0,025 mg i 0,125 mg maleinianu enalaprylu, jeśli badacz uznał, że dawka początkowa 0,25 mg jest zbyt wysoka dla pacjenta. W takim przypadku podawano odpowiednią objętość powstałej dyspersji. Zgodnie ze schematem dawkowania, dawki dobowe ≤ 0,25 mg podawano raz dziennie rano, a dawki dobowe > 0,25 mg dzielono na dwie równe dawki, podawane rano i wieczorem.

Czasy dawkowania podczas wizyt kontrolnych i 7 dni przed nimi były rejestrowane przez badacza lub pielęgniarkę badawczą w elektronicznych formularzach obserwacji klinicznej. Czasy dawkowania 7 dni przed wizytą kontrolną były pobierane z dzienniczka pacjenta, w którym rodzice notowali czasy dawkowania.

Schemat pobierania próbek składał się z dnia pełnego profilu farmakokinetycznego z pobieraniem krwi w pięciu lub sześciu predefiniowanych punktach czasowych oraz pojedynczych próbek farmakokinetycznych podczas pozostałych wizyt kontrolnych. Dla badanych pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE zalecano uzyskanie pełnego profilu farmakokinetycznego podczas wizyty dawki początkowej. Predefiniowane punkty czasowe pobierania próbek to przed oraz 1, 2, 4, 6 i 12 godzin po podaniu enalaprylu ODMT. Alternatywnie, pełny profil farmakokinetyczny można było również uzyskać po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy dawce optymalnej, tj. po co najmniej 7 dniach stosowania tej dawki. W tym przypadku predefiniowane punkty czasowe pobierania próbek to przed oraz 1, 2, 4 i 6 godzin po podaniu enalaprylu ODMT. Dopuszczalne było odchylenie ± 15 minut od predefiniowanego punktu czasowego. Dokładny punkt czasowy każdego pobierania próbki był notowany.

Pojedyncze próbki farmakokinetyczne pobierano podczas miareczkowania, potwierdzenia dawki, wizyt kontrolnych i na końcu badania. Podczas miareczkowania i na końcu badania próbkę farmakokinetyczną pobierano przed dawką i notowano czas pobierania. Punkt czasowy pojedynczej próbki farmakokinetycznej podczas wizyty potwierdzenia dawki lub podczas wizyt kontrolnych mógł być określony przez badacza, jeśli dokładny czas pobierania i czas ostatniego przyjęcia dawki były określone w elektronicznym formularzu obserwacji klinicznej.

Na każdą próbkę farmakokinetyczną pobierano łącznie 200 µL krwi pełnej. Jeśli to możliwe, pobierano dodatkową próbkę zapasową do ponownej analizy, która również zawierała do 200 µL krwi pełnej. Schemat pobierania próbek zaprojektowano przy użyciu technik modelowania i symulacji. Całkowita objętość pobranej krwi podczas badania nie przekraczała zalecanych limitów utraty krwi w pediatrii w badaniach klinicznych zgodnie z wytycznymi Europejskiej Agencji Leków.

Próbki surowicy analizowano po ekstrakcji w fazie stałej przy użyciu chromatografii cieczowej sprzężonej z tandemową spektrometrią mas z potrójnym kwadrupolem (Shimadzu HPLC 10 sprzężony ze spektrometrem masowym AB Sciex API 2000). Dolna granica oznaczalności wynosiła 0,195 µg/L dla enalaprylu i 0,180 µg/L dla enalaprylatu.

Do modelowania farmakokinetycznego wykorzystano metodę nieliniowych modeli mieszanych (NONMEM^® wersja 7.2.0) z interakcją. Punktem wyjścia dla opracowania modelu był model łączony, w którym jednokompartmentowy model enalaprylu jest połączony z jednokompartmentowym modelem enalaprylatu z absorpcją pierwszego rzędu i eliminacją. Ten punkt wyjścia wybrano, ponieważ model łączony z jednokompartmentowymi modelami dla enalaprylu i enalaprylatu był wcześniej używany do wstępnej analizy wszystkich pacjentów LENA. Ponieważ nie były dostępne dane dotyczące moczu dla enalaprylu i enalaprylatu, w tym modelu zastosowano ustaloną wartość 0,7 dla frakcji metabolizowanej enalaprylu na podstawie danych literaturowych. Ze względu na małą liczbę próbek w fazie absorpcji, stała szybkości absorpcji (k_a) została ustalona na oszacowaną wartość wspomnianego wcześniej modelu końcowego (0,6 1/h).

Założono, że zmienność międzyosobnicza parametrów ma rozkład lognormalny. Zmienność międzyosobniczą pozornego klirensu i pozornej objętości dystrybucji enalaprylu i enalaprylatu zbudowano zatem wykładniczo. Dla enalaprylu testowano model błędu proporcjonalnego i model błędu złożonego z błędem addytywnym i proporcjonalnym jako model błędu resztowego. Dla enalaprylatu błąd resztowy opisano modelem błędu proporcjonalnego. Zastosowano skalowanie alometryczne do pozornego klirensu i pozornej objętości dystrybucji enalaprylu i enalaprylatu.

Dla enalaprylu testowano zarówno dodanie czasu opóźnienia absorpcji, jak i zastosowanie modelu dwukompartmentowego. Dla pozornego klirensu enalaprylu i enalaprylatu testowano dodanie funkcji wykładniczej i funkcji (sigmoidalnej) maksymalnego efektu (E_max) z wiekiem postmenstruacyjnym lub postnatalnym jako funkcję dojrzewania.

Wybór modelu opierał się na zmianie funkcji obiektywnej, zmianie zmienności resztowej i międzyosobniczej, zmianie względnych błędów standardowych oszacowań parametrów oraz wizualnej inspekcji wykresów dobroci dopasowania. Ponieważ biodostępność nie mogła być określona na podstawie dostępnych danych, podano pozorny klirens i pozorną objętość dystrybucji dla enalaprylu i enalaprylatu.

Z analizy wykluczono próbki pobrane przed pierwszym podaniem enalaprylu, ponieważ w tym czasie nie należało spodziewać się stężenia u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE. Ponadto z analizy wykluczono próbki z niewystarczającymi informacjami o dawkowaniu. Próbki ze stężeniami poniżej granicy oznaczalności były albo wykluczane (metoda M1), albo traktowane jako cenzurowane (metoda M3), i porównano odpowiednie oszacowania parametrów farmakokinetycznych.

Do testowania potencjalnych zmiennych towarzyszących zastosowano podejście krokowego modelowania. Wcześniej zdefiniowano fizjologicznie wiarygodne relacje zmiennych towarzyszących. Tak więc wiek, płeć, stężenie kreatyniny w surowicy i skalę Ross testowano jako zmienne towarzyszące dla pozornego klirensu enalaprylu i enalaprylatu. Dodatkowo, wiek, płeć i skalę Ross testowano jako zmienne towarzyszące dla pozornej objętości dystrybucji enalaprylu i enalaprylatu. Zmienna towarzysząca – skala Ross – reprezentuje zmodyfikowaną skalę Ross określoną przez badacza.

Ostateczny model oceniano poprzez wizualną inspekcję wykresów dobroci dopasowania oraz kontrole wizualne predykcyjne skorygowane o predykcję i zmienność (pvcVPCs). Ponadto przeprowadzono bootstrap nieparametryczny. W tym celu wygenerowano łącznie 1000 zestawów danych bootstrap poprzez ponowne próbkowanie z zastąpieniem z oryginalnego zestawu danych. Obliczenie mediany i 95% przedziału ufności (CI) parametrów modelu przeprowadzono raz z i raz bez przebiegów z błędami zaokrąglenia. Ponadto dla modelu końcowego obliczono liczbę warunkową, aby sprawdzić nadmierną parametryzację, gdzie wartość powyżej 1000 może wskazywać na nadmierną parametryzację.

Symulacje przeprowadzono z modelem końcowym, aby ocenić wpływ masy ciała i uwzględnionych zmiennych towarzyszących. Jako podmiot referencyjny służył pacjent o ważonej medianie masy ciała populacji i ważonych medianach uwzględnionych zmiennych towarzyszących. Dla każdego scenariusza zmiennych towarzyszących obliczono pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) i maksymalne stężenie leku w surowicy (C_max) po pierwszej dawce i w stanie stacjonarnym. AUC i C_max znormalizowano względem dawki, dzieląc przez symulowaną dawkę, i standaryzowano, dzieląc przez odpowiednie AUC i C_max osoby referencyjnej.

Jakie wyniki przyniosła analiza PopPK i symulacje?

Z 35 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE, 34 pacjentów można było włączyć do analizy PopPK. Jeden pacjent został wykluczony, ponieważ z nieznanych powodów podczas pełnego profilu nie można było zmierzyć stężenia enalaprylu ani enalaprylatu. Do analizy włączono łącznie 173 oznaczalne stężenia enalaprylu w surowicy i 268 oznaczalnych stężeń enalaprylatu w surowicy. Na pacjenta dostępna była mediana 4,5 oznaczalnych obserwacji (zakres 3-9) dla enalaprylu i mediana 8 oznaczalnych obserwacji (zakres 3-10) dla enalaprylatu.

Pacjenci otrzymali medianę pierwszej dawki 0,06 mg/kg (zakres 0,03-0,08 mg/kg) maleinianu enalaprylu. U jednego pacjenta w pierwszym tygodniu leczenia podano 0,125 mg maleinianu enalaprylu w postaci dyspersji. Jeden pacjent otrzymywał 0,75 mg maleinianu enalaprylu dwa razy dziennie podczas zwiększania dawki. Ten pośredni etap zwiększania dawki nie był normalnie przewidziany w schemacie dawkowania. Spośród 34 pacjentów, 27 otrzymało wyższą dawkę początkową niż zalecana w schemacie dawkowania, na podstawie oceny badacza. U trzech pacjentów miareczkowanie przeprowadzono do zalecanej dawki docelowej schematu dawkowania. Najwyższa dawka dobowa podawana pacjentom wynosiła medianę 0,12 mg/kg (zakres 0,07-0,29 mg/kg, n = 33) maleinianu enalaprylu, określoną w momencie pierwszego podania tej dawki dobowej.

Wyniki analizy wykazały, że farmakokinetyka enalaprylu i enalaprylatu u dzieci z niewydolnością serca, które nie były wcześniej leczone inhibitorami ACE, może być adekwatnie opisana za pomocą końcowego łączonego modelu PopPK, składającego się z jednokompartmentowego modelu dla enalaprylu połączonego z jednokompartmentowym modelem dla enalaprylatu z opóźnieniem absorpcji. “Nasze wyniki potwierdzają, że odpowiednie modelowanie farmakokinetyczne umożliwia lepsze zrozumienie czynników wpływających na losy leku w organizmie najmłodszych pacjentów z niewydolnością serca” – piszą autorzy badania.

Oprócz masy ciała, uwzględnionej za pomocą skalowania alometrycznego, zidentyfikowano i włączono do modelu trzy istotne zmienne towarzyszące. Po pierwsze, skorygowany względem masy ciała pozorny klirens enalaprylatu zwiększa się wraz z wiekiem. Po drugie, skorygowany względem masy ciała pozorny klirens enalaprylatu zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy. Po trzecie, skorygowana względem masy ciała pozorna objętość dystrybucji enalaprylatu zmniejsza się wraz ze wzrostem wartości w skali Ross.

Skorygowany względem masy ciała pozorny klirens enalaprylatu zwiększa się wraz z wiekiem i zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy. Skorygowana względem masy ciała pozorna objętość dystrybucji enalaprylatu zmniejsza się wraz ze wzrostem wartości w skali Ross. Dla pacjenta o masie ciała 5 kg, pozorna objętość dystrybucji enalaprylatu wynosi 62,1 L dla wartości 0 w skali Ross i 11,9 L dla wartości 11 w skali Ross.

Wykresy dobroci dopasowania i kontrole wizualne predykcyjne skorygowane o predykcję i zmienność wskazują na dobrą wydajność modelu końcowego dla enalaprylu i enalaprylatu. Wykresy obserwowanych stężeń względem indywidualnie przewidywanych stężeń pokazują równomierny rozkład wokół linii jedności, chociaż rozrzut wokół linii jedności jest większy dla enalaprylu niż dla enalaprylatu. Dla enalaprylu i enalaprylatu, warunkowe ważone reszty względem populacyjnie przewidywanego stężenia i względem czasu od ostatniej dawki były równomiernie rozłożone wokół zera, a większość warunkowych ważonych reszt mieściła się w zakresie od -2 do 2.

Jakie implikacje kliniczne wynikają z badań enalaprylu?

Przeprowadzone symulacje wykazały, że wiek i masa ciała są klinicznie istotnymi zmiennymi towarzyszącymi zarówno dla pierwszej dawki, jak i dawki w stanie stacjonarnym enalaprylu. Podobnie, stężenie kreatyniny w surowicy powyżej normalnego zakresu referencyjnego jest klinicznie istotną zmienną towarzyszącą w odniesieniu do pierwszej dawki i dawki w stanie stacjonarnym enalaprylu. Dodatkowo, symulacje wskazały, że skala Ross jest klinicznie istotną zmienną towarzyszącą dla pierwszej dawki enalaprylu.

Jak oczekiwano, symulacje dostarczyły takich samych wyników dla AUC_∞ po pierwszej dawce i AUC_τ w stanie stacjonarnym. W porównaniu z pacjentem referencyjnym o masie ciała 5 kg, oszacowano, że pacjent z niedowagą o masie ciała 3,32 kg ma medianę AUC o 100% [90% CI: 61 do 153%] wyższą, a pacjent z niedowagą o masie ciała 9,61 kg ma medianę AUC o 67% [90% CI: -77 do -53%] niższą. W porównaniu z pacjentem referencyjnym w wieku 0,34 lat, oszacowano, że mediana AUC jest o 89% [90% CI: 54 do 134%] wyższa u pacjenta z niedowagą w wieku 0,11 lat i o 52% [90% CI: -63 do -40%] niższa u pacjenta z niedowagą w wieku 1,28 lat. Uwzględniając wpływ masy ciała i wieku na pacjentów o normalnej masie ciała, wyłonił się podobny obraz. Zmiana wartości w skali Ross nie wpłynęła na AUC. Przy stężeniu kreatyniny w surowicy 42 µmol/L, oszacowano, że mediana AUC jest o 30% [90% CI: 11 do 58%] wyższa niż u pacjenta referencyjnego, ze stężeniem kreatyniny w surowicy 23,37 µmol/L.

Wyniki dla C_max,ss są prawie takie same jak dla AUC. Dla C_max,1 istniały dwie główne różnice w porównaniu z wcześniej przedstawionymi wynikami. Po pierwsze, zmiana stężenia kreatyniny w surowicy nie prowadziła do znaczącej zmiany C_max,1. Po drugie, skala Ross wykazała wpływ na C_max,1. W porównaniu z pacjentem referencyjnym z wartością 4 w skali Ross, oszacowano, że mediana C_max,1 jest o 40% [90% CI: -55 do -12%] niższa u pacjenta z wartością 0 w skali Ross i o 60% [90% CI: 13 do 106%] wyższa u pacjenta z wartością 8 w skali Ross.

Szczególnie interesujący jest wpływ skali Ross na maksymalne stężenie enalaprylatu po pierwszej dawce. Im wyższa wartość w skali Ross w momencie podania pierwszej dawki, tym wyższe przewidywane mediany maksymalnego stężenia enalaprylatu po podaniu 0,25 mg maleinianu enalaprylu. Przy wartości 0 w skali Ross, przewidywana mediana C_max,1 wynosiła 1,85 μg/L (rozstęp międzykwartylowy 0,63), podczas gdy przy wartości 11 w skali Ross, przewidywana mediana C_max,1 wynosiła 6,79 μg/L (rozstęp międzykwartylowy 2,81). Ze względu na wykładniczą zależność, stopniowy wzrost C_max,1 na punkt w skali Ross jest większy przy wyższych wartościach skali. Znormalizowane względem dawki i masy ciała, symulowane C_max,1 mieściło się w zakresie od 14,6 μg/L/mg·kg do 280,2 μg/L/mg·kg. W poprzedniej analizie niekompartmentowej, C_max,1 mieściło się w zakresie od 0 μg/L/mg·kg do 479,6 μg/L/mg·kg dla 32 włączonych pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE. Mniejszy zakres symulowanych wartości nie jest zaskakujący, ponieważ do symulacji zmieniano tylko zmienną towarzyszącą – skalę Ross.

Jakie praktyczne implikacje dla klinicystów wynikają z tych ustaleń? Wyniki analizy PopPK i symulacji potwierdzają zasadność uwzględniania obecnie stosowanych parametrów – masy ciała i funkcji nerek – w dawkowaniu enalaprylu u dzieci z niewydolnością serca i dostarczają dalszych informacji na ich temat. Zidentyfikowana zmienna towarzysząca – wiek – wskazuje, że schemat dawkowania zależny od wieku i masy ciała jest korzystniejszy niż dawkowanie zależne wyłącznie od masy ciała. “Wyniki sugerują, że wiek, masa ciała i funkcja nerek są klinicznie istotnymi zmiennymi towarzyszącymi, które należy uwzględnić przy dawkowaniu enalaprylu u dzieci z niewydolnością serca” – podkreślają badacze.

Dodatkowo, nowo zidentyfikowana zmienna towarzysząca – skala Ross – wskazuje, że nasilenie niewydolności serca powinno być brane pod uwagę przy wyborze dawki początkowej enalaprylu. “Nowo zidentyfikowana zmienna towarzysząca – skala Ross – dostarcza naukowych podstaw do uwzględnienia ciężkości niewydolności serca przy pierwszej dawce enalaprylu” – podkreślają badacze. Aby uniknąć wysokich stężeń szczytowych i możliwego spadku ciśnienia krwi, dawka początkowa powinna być zmniejszona w zależności od wartości w skali Ross.

Ekstrapolując oszacowane pozorne klirensy dzieci z niewydolnością serca do masy ciała dorosłego wynoszącej 70 kg, pozorny klirens enalaprylu wynosiłby 64,5 L/h, a pozorny klirens enalaprylatu 21,7 L/h. Dorośli badani przez Najib i wsp. mieli pozorny klirens enalaprylu wynoszący 77,0 L/h i pozorny klirens enalaprylatu wynoszący 30,2 L/h, obliczone dla średniego AUC_∞ i podanej dawki. Ekstrapolowane pozorne klirensy dzieci są w podobnym zakresie jak dla dorosłych, ale są niższe zarówno dla enalaprylu, jak i enalaprylatu. Niższe pozorne klirensy można wytłumaczyć faktem, że badane dzieci miały niższą aktywność hydrolityczną CES1 i niższy GFR niż dorośli ze względu na ich wiek.

Pierwszym parametrem, który należy uwzględnić przy dawkowaniu enalaprylu, jest masa ciała dziecka. W analizie PopPK enalaprylatu opartej na danych literaturowych od dzieci z nadciśnieniem, masa ciała również została włączona do modelu końcowego, ale oszacowano wykładniki alometryczne. Przedstawiona analiza PopPK zaimplementowała skalowanie alometryczne z ustalonymi wykładnikami alometrycznymi przed analizą zmiennych towarzyszących, aby można było odróżnić inne potencjalne efekty zmiennych towarzyszących od efektu rozmiaru. Uwzględnienie masy ciała przy dawkowaniu enalaprylu znajduje również odzwierciedlenie w informacji o produkcie zatwierdzonych ODMT enalaprylu (Aqumeldi^®), gdzie podano zalecany zakres dawki początkowej i docelowej oparty na masie ciała.

Drugim parametrem, który należy uwzględnić przy wyborze dawki enalaprylu, jest wiek dziecka. Stwierdzono wpływ zmiennej towarzyszącej – wieku – na pozorny klirens aktywnego metabolitu enalaprylatu, ale nieoczekiwanie nie na pozorny klirens enalaprylu. Ponieważ enalapryl jest w dużej mierze eliminowany przez metabolizm, a enalaprylat jest wydalany głównie przez nerki, podejrzewa się, że wpływ wieku na wydalanie nerkowe jest większy niż na metabolizm w badanej populacji. W zakresie wieku od 35 do 198 dni, który obejmuje około 70% badanych pacjentów, wykazano, że ekspresja CES1 i aktywność hydrolityczna są podobne. Jednym z powodów braku wpływu wieku na pozorny klirens enalaprylu może być zatem to, że w stosunkowo wąskim zakresie wieku badanych pacjentów nie zachodzi większa zmiana w enzymie metabolizującym CES1. Innym powodem może być to, że liczba badanych pacjentów była zbyt mała, aby zaobserwować wpływ wieku na pozorny klirens enalaprylu. Obserwowany wpływ wieku na pozorny klirens enalaprylatu można wytłumaczyć dużym wzrostem GFR w pierwszym roku życia. Z wyjątkiem zalecenia ustalenia dawki początkowej na dolnej granicy zalecanego zakresu dawkowania dla niemowląt < 30 dni życia, wiek nie jest obecnie uwzględniany w zaleceniach dotyczących dawkowania ODMT enalaprylu. W przeciwieństwie do tego, schemat dawkowania opracowany dla badań LENA już uwzględniał zmienną towarzyszącą – wiek.

Trzecim parametrem, który należy uwzględnić przy dawkowaniu enalaprylu, jest obecność podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy. Przy wartości stężenia kreatyniny w surowicy 42 µmol/L, odpowiadającej GFR 55 mL/min/1,73 m² przy użyciu wzoru Schwartza i odpowiedniej wysokości dla symulowanego pacjenta, symulacje wykazały o 30% wyższe AUC enalaprylatu po pierwszej dawce i w stanie stacjonarnym w porównaniu z pacjentem referencyjnym z normalną wartością stężenia kreatyniny w surowicy. Oguchi i wsp. wykazali, że dorośli z umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek mieli czterokrotnie wyższe AUC enalaprylatu niż dorośli z normalną funkcją nerek. Większą różnicę w AUC zaobserwowaną przez Oguchi i wsp. można wytłumaczyć faktem, że ich grupa badana obejmowała również pacjentów z GFR poniżej 55 mL/min/1,73 m². Zgodnie z wynikami symulacji, informacja o produkcie zaleca zmniejszenie dawki początkowej ODMT enalaprylu w przypadku zmniejszonego GFR. W informacji o produkcie zaleca się 50% zmniejszenie pojedynczej dawki jako dawki początkowej, jeśli GFR wynosi między 30 a 50 mL/min/1,73 m². Przeprowadzone symulacje nie obejmują tego zakresu, ponieważ tylko jeden pacjent miał GFR w tym zakresie na początku badania, ale sugerują, że można rozważyć zmniejszenie dawki nawet przy GFR powyżej tego progu.

Czwartym parametrem, który należy uwzględnić przy dawkowaniu enalaprylu, a dokładniej przy pierwszej dawce, jest skala Ross. Skala Ross jest używana u dzieci do klasyfikacji ciężkości niewydolności serca, podobnie jak klasyfikacja NYHA (New York Heart Association) dla dorosłych. Hipoteza zakłada, że większa ciężkość niewydolności serca i wyższy stopień objawów niewydolności serca są związane z niższą objętością dystrybucji enalaprylatu. Testowano również relację zmiennej towarzyszącej między skalą Ross a pozornymi klirensami. Jednak w tej pracy nie można było określić żadnego wpływu skali Ross na pozorne klirensy.

Większość badanych pacjentów cierpiała na CHD. W przeciwieństwie do dorosłych z niewydolnością serca i zmniejszoną funkcją skurczową, dzieci z CHD nie mają zmniejszonej kurczliwości serca, ale zamiast tego nadmierny przepływ płucny i hipoperfuzję systemową z powodu przecieków wewnątrzsercowych lub przetrwałego przewodu tętniczego. Również dzieci z CHD wykazują różne objawy niewydolności serca, na przykład brak obrzęków obwodowych. Sugestia jest taka, że ze względu na różną patofizjologię, wzrost objawów niewydolności serca, reprezentowany przez skalę Ross, u dzieci wpływa tylko na objętość dystrybucji, a nie na klirens, przy czym szczegółowe wyjaśnienie hemodynamiczne wymaga dalszych badań.

Zalecenia dotyczące dawkowania ODMT enalaprylu zawierają jedynie uwagę, że dawkę początkową należy ustalić na dolnej granicy zalecanego zakresu dawkowania dla pacjentów mniej stabilnych. Tak więc ciężkość niewydolności serca nie jest jeszcze uwzględniana w zaleceniach dotyczących dawkowania ODMT enalaprylu.

Ocena klinicznych i hemodynamicznych wyników pacjentów z CHD w badaniach LENA wykazała, że przy podanych dawkach, skala Ross i wymiar końcoworozkurczowy lewej komory z-score znacząco zmniejszyły się po 8 tygodniach. Planowane są analizy PK/PD w odniesieniu do zmierzonych parametrów układu renina-angiotensyna-aldosteron.

Analiza PopPK napotyka na pewne ograniczenia. Po pierwsze, GFR nie mógł być użyty do analizy zmiennych towarzyszących, ponieważ wzrost pacjentów wymagany do obliczenia GFR był dostępny tylko podczas pierwszej i ostatniej wizyty badania. Dlatego w analizie zmiennych towarzyszących jako parametr funkcji nerek wykorzystano stężenie kreatyniny w surowicy. Po drugie, wyniki pozwalają głównie na wyciąganie wniosków dotyczących dzieci z CHD, ponieważ stanowiły one większość badanych pacjentów. Po trzecie, zakres zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych jest porównywalny z innymi analizami PopPK, jeśli uwzględnić warunki brzegowe tego badania. Niemniej jednak, inne zmienne towarzyszące, dla których nie były dostępne informacje, mogą odgrywać rolę. Na przykład, polimorfizmy metabolizującego enzymu CES1 lub transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1) mogą być częściowo odpowiedzialne za obserwowaną zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych. Znanych jest kilka polimorfizmów CES1, które wpływają na aktywność CES1 i mogą prowadzić do niższych stężeń enalaprylatu. U pacjentów z polimorfizmem OATP1B1 zaobserwowano znacząco wyższą ekspozycję systemową enalaprylu w stanie stacjonarnym i znacząco niższą ekspozycję systemową enalaprylatu po pojedynczej dawce. Po czwarte, zastosowano ustaloną wartość dla frakcji metabolizowanej, ponieważ nie były dostępne dane dotyczące moczu. Frakcja metabolizowana wpływa na biodostępność po podaniu doustnym enalaprylu i pozorną objętość dystrybucji enalaprylatu. Dlatego wybrano frakcję metabolizowaną na podstawie danych literaturowych, uzyskanych od dzieci w podobnym wieku.

Podsumowując, wyniki analizy PopPK potwierdzają uwzględnienie obecnie stosowanych parametrów – masy ciała i funkcji nerek – w dawkowaniu enalaprylu u dzieci z niewydolnością serca i dostarczają dalszych informacji na ich temat. Zidentyfikowana zmienna towarzysząca – wiek – wskazuje, że schemat dawkowania zależny od wieku i masy ciała jest korzystniejszy niż dawkowanie zależne wyłącznie od masy ciała. Dodatkowo, nowo zidentyfikowana zmienna towarzysząca – skala Ross – wskazuje, że nasilenie niewydolności serca powinno być brane pod uwagę przy wyborze dawki początkowej enalaprylu. Aby uniknąć wysokich stężeń szczytowych i możliwego spadku ciśnienia krwi, dawka początkowa powinna być zmniejszona w zależności od wartości w skali Ross.

Analizowani pacjenci to dzieci z niewydolnością serca w wieku od 25 dni do 2,1 lat, bez wcześniejszego leczenia inhibitorami ACE i bez ciężkiego upośledzenia funkcji nerek, przy czym większość dzieci była w wieku poniżej 1 roku i cierpiała na CHD. Należy zauważyć, że wyniki pozwalają głównie na wyciąganie wniosków dotyczących pacjentów spełniających te kryteria.

Czy różnice w odpowiedzi na inhibitory ACE u dzieci z różnymi typami niewydolności serca (CHD vs. DCM) wymagają odrębnych schematów dawkowania? Jakie długoterminowe korzyści może przynieść bardziej zindywidualizowane podejście do dawkowania enalaprylu u najmłodszych pacjentów? Te pytania pozostają otwarte i wymagają dalszych badań, ale przedstawiona analiza stanowi ważny krok w kierunku bardziej precyzyjnej farmakoterapii pediatrycznej.

Podsumowanie

Przeprowadzona analiza farmakokinetyki populacyjnej enalaprylu u dzieci z niewydolnością serca dostarczyła istotnych wskazówek dotyczących optymalnego dawkowania tego leku. Badanie wykazało, że przy ustalaniu dawki należy uwzględniać cztery kluczowe parametry: masę ciała, wiek pacjenta, funkcję nerek oraz skalę Ross oceniającą nasilenie niewydolności serca. Szczególnie istotne jest dostosowanie dawki początkowej do wartości w skali Ross, aby uniknąć zbyt wysokich stężeń szczytowych leku. Wyniki potwierdzają, że schemat dawkowania zależny od wieku i masy ciała jest korzystniejszy niż oparty wyłącznie o masę ciała. Badanie objęło głównie dzieci poniżej pierwszego roku życia z wrodzonymi wadami serca, co ogranicza możliwość ekstrapolacji wyników na inne grupy pacjentów. Uzyskane dane stanowią ważny krok w kierunku bardziej spersonalizowanej farmakoterapii pediatrycznej i mogą przyczynić się do poprawy skuteczności i bezpieczeństwa leczenia enalaprylem u najmłodszych pacjentów z niewydolnością serca.