Wstęp
Niewydolność serca (HF) stanowi istotne wyzwanie zdrowotne i ekonomiczne na całym świecie. Mimo dostępnych terapii farmakologicznych, które opóźniają progresję choroby i zmniejszają śmiertelność, niewydolność serca wciąż wiąże się z wysoką chorobowością i umieralnością. Dlatego potrzebne są nowe strategie, które pozwolą lepiej zrozumieć złożone mechanizmy niewydolności serca oraz identyfikację nowych celów terapeutycznych.
Kalpainy, rodzina nie-lizosomalnych cysteinowych proteaz, pełnią kluczowe funkcje w procesach fizjologicznych zależnych od jonów wapnia. W warunkach patologicznych, takich jak przeciążenie wapniowe, które występuje podczas ostrej fazy niedokrwienia/ reperfuzji mięśnia sercowego, kalpainy ulegają dysregulacji i przyczyniają się do śmierci komórek kardiomiocytów poprzez proteolizę różnorodnych białek.
Chociaż celowanie w aktywność kalpain wydaje się obiecujące, niewiele badań przedklinicznych badało użycie farmakologicznych inhibitorów kalpain jako strategii terapeutycznej w przeciwdziałaniu remodelingu serca i jego progresji do HF, głównie z powodu ograniczeń farmakologicznych dostępnych inhibitorów. W niniejszym badaniu zidentyfikowano NPO-2270 (NPO) jako silny inhibitor cysteinowych proteaz z dobrą biodostępnością doustną. Następnie oceniono jego potencjał terapeutyczny w modelach mysich ostrego zawału mięśnia sercowego oraz niekorzystnego remodelingu mięśnia sercowego i HF, porównując jego skuteczność z inhibitorem ACE – enalaprilem.
Wyniki
Profil farmakologiczny NPO-2270
NPO-2270 wykazuje silne działanie inhibicyjne wobec kalpain-1 i kalpain-2 oraz związanych z nimi katepsyn S, V, K, L i B, z wartością IC50 w zakresie nanomolowym. Farmakokinetyka wykazała, że NPO charakteryzuje się niskim klirensem osocza i umiarkowanie wysoką objętością dystrybucji po podaniu dożylnym. Biodostępność doustna wynosiła 47%, a wiązanie z białkami osocza było wysokie (98,4%).
Skuteczność kardioprotekcyjna NPO-2270
W modelach serca szczura poddanych niedokrwieniu i reperfuzji, NPO-2270 podany podczas reperfuzji znacząco zmniejszał rozmiar zawału oraz aktywację kalpain. W modelu in vivo z użyciem myszy, podanie NPO przed reperfuzją skutkowało redukcją rozmiaru zawału o 32% przy dawce 20 mg/kg. Ponadto, przewlekłe doustne podawanie NPO po zabiegu TAC u myszy skuteczniej zapobiegało postępowi przerostu mięśnia sercowego i dysfunkcji serca niż enalapril.
Zachowanie funkcji serca przez NPO-2270
Podawanie NPO-2270 w modelach stresu niedokrwiennego i nieniedokrwiennego skuteczniej zapobiegało rozszerzeniu lewej komory i dysfunkcji serca niż enalapril. NPO-2270, w przeciwieństwie do enalaprilu, skutecznie hamował aktywność kalpain, co potwierdzono zmniejszoną degradacją substratu kalpain junctofiliny-2.
Dyskusja
Badanie to charakteryzuje NPO jako inhibitor cysteinowych proteaz o wysokiej selektywności i skuteczności in vitro w zakresie nanomolowym. Jego podanie w modelach mysich wykazało, że NPO skuteczniej niż enalapril zapobiega dysfunkcji serca, co potwierdza potencjał terapeutyczny tego związku. Wyniki sugerują, że NPO-2270 może być bardziej skuteczny w leczeniu HF dzięki bezpośredniemu hamowaniu kalpain, które odgrywają kluczową rolę w remodelingu serca.
NPO-2270 wykazał również zdolność do zachowania struktury T-tubuli, co jest istotne dla prawidłowego sprzężenia pobudzenie-skurcz i funkcji serca. Obserwacje te potwierdzają, że NPO-2270 ma potencjał kliniczny jako nowa opcja terapeutyczna w leczeniu niewydolności serca, zwłaszcza w przypadkach, gdzie standardowe leczenie nie przynosi oczekiwanych rezultatów.
Podsumowanie
NPO-2270 wydaje się być obiecującym inhibitorem cysteinowych proteaz, który może skuteczniej niż enalapril zapobiegać progresji remodelingu serca i redukować dysfunkcję serca. Wsparcie dalszych badań w bardziej zaawansowanych modelach klinicznych może przyczynić się do wprowadzenia tego związku do praktyki klinicznej.
Bibliografia
Aluja David, Delgado-Tomás Sara, Barrabés Jose A., Miró-Casas Elisabet, Ruiz-Meana Marisol, Rodríguez-Sinovas Antonio, Benito Begoña, Wang Jinxi, Song Long-Sheng, Ferreira-González Ignacio and Inserte Javier. Efficacy of a cysteine protease inhibitor compared with enalapril in murine heart failure models. iScience 2024, 27(10), 3667-3693. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.110935.
