Sacubitril/valsartan w kardioprotekcji – nowy standard leczenia po BMT?

Czy sacubitril/valsartan zmienia standardy kardioprotekcji?

Sacubitril/valsartan skuteczniejszy niż enalapril w kardioprotekcji pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego – wyniki przełomowego badania

Przeszczepienie szpiku kostnego (BMT) jest uznaną metodą leczenia wielu nowotworów hematologicznych i limfoidalnych. Mimo znaczącej poprawy wskaźników przeżycia, istnieją poważne obawy dotyczące wczesnej i późnej dysfunkcji sercowo-naczyniowej po BMT, częściowo związanej ze stosowaniem kardiotoksycznej chemioterapii kondycjonującej. Dotychczas dowody na skuteczność strategii zapobiegania kardiotoksyczności związanej z BMT były ograniczone. Najnowsze badanie przeprowadzone przez zespół naukowców z Attikon University Hospital rzuca nowe światło na potencjalne rozwiązania w tym zakresie.

W prospektywnym, randomizowanym badaniu klinicznym naukowcy ocenili wpływ sacubitril/valsartanu lub enalaprilu na zapobieganie kardiotoksyczności po BMT u pacjentów z nowotworami hematologicznymi. Wyniki są obiecujące – oba leki zapobiegały pogorszeniu funkcji mięśnia sercowego, jednak sacubitril/valsartan wykazał korzystniejsze działanie na szereg parametrów kardiologicznych.

“Nasze wyniki sugerują, że wczesne zastosowanie terapii kardioprotekcyjnej może znacząco wpłynąć na zachowanie funkcji serca u pacjentów poddawanych przeszczepieniu szpiku kostnego” – piszą autorzy badania. Czy oznacza to, że powinniśmy zmienić standardy postępowania w opiece nad pacjentami hematologicznymi?

Jak zaprojektowano badanie kardioprotekcyjne?

Badacze zrekrutowali 90 pacjentów w wieku 18-70 lat z nowotworami hematologicznymi, którzy zostali skierowani na BMT. Pacjentów losowo przydzielono do trzech grup: otrzymujących sacubitril/valsartan, enalapril lub nieotrzymujących żadnego leczenia kardioprotekcyjnego (grupa kontrolna). Wszystkich pacjentów poddano szczegółowej ocenie echokardiograficznej oraz oznaczono u nich poziom wysokoczułej troponiny T przed przeszczepieniem oraz po 3 i 6 miesiącach od zabiegu.

Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Naukowej Szpitala Uniwersyteckiego Attikon i sfinansowane przez Greckie Towarzystwo Lipidologii Miażdżycy i Chorób Naczyniowych. Przeprowadzono je zgodnie z Deklaracją Helsińską, a wszyscy uczestnicy wyrazili świadomą zgodę na udział. Badanie zarejestrowano w bazie clinicaltrials.gov (NCT04092309).

Z badania wykluczono pacjentów ze znanymi przeciwwskazaniami do leczenia inhibitorami ACE/antagonistami receptora angiotensyny, pacjentów z niewydolnością serca, upośledzoną funkcją mięśnia sercowego (frakcja wyrzutowa <50% i/lub GLS <-15%), aktywnym zapaleniem mięśnia sercowego, niekontrolowanym nadciśnieniem, przewlekłym migotaniem/trzepotaniem przedsionków, kardiomiopatią, wadą zastawkową większą niż umiarkowana, skurczowym ciśnieniem krwi poniżej 90 mm Hg, niewydolnością nerek lub hiperkaliemią.

W badaniu uwzględniono dwa typy przeszczepienia szpiku kostnego: przeszczep autologiczny i allogeniczny. Proces obejmował kilka kluczowych etapów, w tym pobranie komórek macierzystych, przygotowanie pacjenta, przeszczepienie i opiekę po przeszczepieniu. Podczas przygotowania do przeszczepu pacjenci przechodzili chemioterapię, radioterapię lub obie te metody w celu zniszczenia chorego szpiku kostnego, zahamowania układu odpornościowego i stworzenia przestrzeni dla nowych komórek macierzystych.

Tydzień przed przeszczepieniem pacjenci zostali poddani pełnej ocenie przez doświadczonego kardiologa. Po dwóch tygodniach od przeszczepu pacjentów losowo przydzielono do grup otrzymujących sacubitril/valsartan 24/26 mg, enalapril 2,5 mg dwa razy dziennie lub bez leczenia kardioprotekcyjnego. Po tygodniu dawki zwiększono do sacubitril/valsartan 49/51 mg i enalapril 5 mg dwa razy dziennie, a następnie stopniowo do maksymalnej tolerowanej dawki. Średnia dawka enalaprilu stosowana w badaniu wynosiła 12,5 ± 6,53 mg, podczas gdy średnia dawka sacubitril/valsartanu wynosiła 180 ± 99,65 mg.

Jakie korzyści przynosi sacubitril/valsartan w praktyce?

Wyniki badania wykazały, że u pacjentów nieotrzymujących leczenia kardioprotekcyjnego nastąpiło znaczące pogorszenie funkcji serca w okresie obserwacji. W grupie kontrolnej zaobserwowano istotne pogorszenie globalnego odkształcenia podłużnego (GLS) – kluczowego parametru funkcji skurczowej lewej komory – o 11,48% po 3 miesiącach i 10,05% po 6 miesiącach. Jednocześnie odnotowano pogorszenie wskaźników pracy mięśnia sercowego, w tym globalnego indeksu pracy (GWI), zmarnowanej pracy serca (GWW) oraz efektywności pracy serca (GWE).

Co istotne, zarówno sacubitril/valsartan, jak i enalapril zapobiegały tym niekorzystnym zmianom. Szczególnie interesujące jest to, że w grupie leczonej sacubitril/valsartanem zaobserwowano nie tylko zachowanie parametrów funkcji serca, ale również ich poprawę. Sacubitril/valsartan wykazał znacząco korzystniejszy wpływ na zmniejszenie objętości końcowo-rozkurczowej (LVEDV) i końcowo-skurczowej (LVESV) lewej komory, zmniejszenie zmarnowanej pracy serca (GWW) oraz poprawę efektywności pracy serca (GWE) w porównaniu z enalaprilem i grupą kontrolną.

Zaobserwowano istotną interakcję między zmianami LVEF, GLS, markerami pracy mięśnia sercowego a rodzajem leczenia (P dla interakcji <0,01 dla wszystkich porównań). W grupie kontrolnej nastąpił znaczący spadek LVEF w porównaniu z grupami leczonymi enalaprilem i sacubitril/valsartanem (grupa enalapril vs grupa kontrolna: średnia różnica szacowanych średnich brzegowych: 2,061, 95% CI: 0,020-4,100, P = 0,049; grupa sacubitril/valsartan vs grupa kontrolna: średnia różnica szacowanych średnich brzegowych: 2,485, 95% CI: 0,299-4,594, P = 0,035).

Badanie to dostarcza również cennych informacji na temat biomarkerów kardiologicznych. U pacjentów w grupie kontrolnej zaobserwowano znaczący wzrost poziomu troponiny o 376,3% po 6 miesiącach, podczas gdy w grupie leczonej enalaprilem wzrost ten wynosił 90,5%, a w grupie sacubitril/valsartan zaledwie 40,1%. Procentowy wzrost troponiny był większy w grupie kontrolnej w porównaniu z grupami sacubitril/valsartan i enalapril (P = 0,005 i P = 0,028) po 6 miesiącach. U wszystkich pacjentów zmiana GLS po leczeniu była związana ze zmianą stężenia troponiny w surowicy (r = -0,283, P = 0,033).

Warto również zwrócić uwagę na wpływ badanych leków na ciśnienie tętnicze. Większość pacjentów po BMT otrzymuje cyklosporynę i kortykosteroidy, które powodują wzrost ciśnienia tętniczego. W badaniu zaobserwowano, że pacjenci nieotrzymujący leczenia kardioprotekcyjnego wykazali znaczący wzrost skurczowego (SBP) i rozkurczowego (DBP) ciśnienia tętniczego, podczas gdy w grupie sacubitril/valsartan zmiany ciśnienia były minimalne. Zaobserwowano znaczącą interakcję między zmianami ciśnienia tętniczego skurczowego (SBP) i rozkurczowego (DBP) a rodzajem leczenia (P dla interakcji = 0,006, F = 4,775 i P dla interakcji = 0,009, F = 4,672).

“Nasze wyniki sugerują, że sacubitril/valsartan może zapewniać lepszą kontrolę ciśnienia tętniczego u pacjentów leczonych cyklosporyną po BMT w porównaniu z enalaprilem lub brakiem leczenia kardioprotekcyjnego” – podkreślają badacze. “Ponadto, może poprawiać funkcję śródbłonka i zwiększać rozszerzenie naczyń obwodowych, co prowadzi do zmniejszenia obciążenia następczego i zapobiega pogorszeniu odkształcenia mięśnia sercowego”.

Szczególnie interesujące są wyniki dotyczące wskaźników pracy mięśnia sercowego. GLS zależy od warunków obciążenia lewej komory. U pacjentów po BMT ciśnienie krwi może być podwyższone z powodu leczenia cyklosporyną. Praca mięśnia sercowego zależy od odkształcenia podłużnego, ale uwzględnia wartości ciśnienia krwi. W rezultacie odzwierciedla funkcję mięśnia sercowego niezależnie od wzrostu ciśnienia krwi. Markery GWW i GWE dają możliwość oceny, która część skurczu włókien mięśniowych zachodzi w obrębie otwarcia i zamknięcia zastawki aortalnej, a tym samym przyczynia się do efektywnej objętości wyrzutowej.

Zaobserwowano istotną interakcję między grupą leczenia a czasem dla GWW (F = 3,483, P = 0,035) i GWE (F = 6,669, P = 0,002). W grupie sacubitril/valsartan nastąpiła znacząca poprawa GWW w porównaniu z grupami enalapril i kontrolną (grupa enalapril vs grupa sacubitril/valsartan: średnia różnica szacowanych średnich brzegowych: 1,243, 95% CI: 0,076-2,057, P = 0,045; grupa kontrolna vs grupa sacubitril/valsartan: średnia różnica szacowanych średnich brzegowych: 2,171, 95% CI: 1,345-2,916, P = 0,019). Zaobserwowano również znaczącą poprawę GWE w grupie sacubitril/valsartan w porównaniu z grupami enalapril i kontrolną.

Jakie mechanizmy i implikacje kliniczne odkrywamy?

Jakie są potencjalne mechanizmy molekularne odpowiedzialne za kardioprotekcyjne działanie sacubitril/valsartanu? Badania na gryzoniach sugerują, że lek ten może hamować ferroptozę poprzez aktywację szlaku sygnałowego AKT/SIRT3/SOD2. Innym możliwym mechanizmem jest regulacja w dół białek związanych z apoptozą i stresem retikulum endoplazmatycznego, w tym BAX, kaspazy 3, GRP78, PERK, IRE-1α, ATF-6, eIF-2α, ATF-4 i CHOP w mięśniu sercowym szczurów cierpiących na kardiotoksyczność wywołaną doksorubicyną. Sacubitril/valsartan wykazuje również działanie antyfibrotyczne, co sugeruje, że zachowanie frakcji wyrzutowej lewej komory może być częściowo wyjaśnione zmianami w przebudowie macierzy pozakomórkowej, potencjalnie związanymi ze zmniejszeniem aktywności metaloproteinaz macierzy w mięśniu sercowym.

Inhibicja neprylizyny przez sacubitril/valsartan promuje peptydy natriuretyczne i wewnątrzkomórkowy cGMP, co z kolei ułatwia relaksację mięśnia sercowego i hipertrofię. Peptydy natriuretyczne zwiększają również diurezę, natriurezę i rozszerzenie naczyń, a także mogą mieć działanie antyfibrotyczne i antysympatyczne. Te mechanizmy są potwierdzone przez nasze odkrycia, ponieważ pacjenci w grupie sacubitril/valsartan wykazali najmniejszą zmianę SBP w połączeniu z najbardziej efektywną wydajnością serca, ocenianą przez zachowany GLS i największą redukcję globalnej zmarnowanej pracy mięśnia sercowego w okresie obserwacji.

Mimo obiecujących wyników, badanie ma pewne ograniczenia. Zostało przeprowadzone w jednym ośrodku i obejmowało stosunkowo niewielką liczbę pacjentów obserwowanych przez krótki okres. Nie zastosowano również aktywnego placebo w grupie kontrolnej. W grupie kontrolnej w przypadku podwyższonego ciśnienia tętniczego stosowano małą dawkę diuretyku. Mimo że badanie było prospektywne, zostało przeprowadzone w jednym ośrodku i objęło niewielką liczbę pacjentów obserwowanych przez krótki czas, bez uwzględnienia obserwacji klinicznej. Ponadto, NT-proBNP nie był stale dostępny w instytucji podczas prowadzenia badania.

Wyniki tego badania mają istotne implikacje kliniczne. Sugerują, że wczesne wdrożenie leczenia kardioprotekcyjnego, szczególnie sacubitril/valsartanem, może zapobiegać pogorszeniu funkcji serca u pacjentów poddawanych BMT. Jest to szczególnie ważne, biorąc pod uwagę rosnącą liczbę długoterminowych przeżyć po przeszczepieniach szpiku kostnego i związaną z tym potrzebę minimalizacji późnych powikłań sercowo-naczyniowych.

Czy sacubitril/valsartan powinien stać się standardem opieki kardioprotekcyjnej u pacjentów poddawanych BMT? Czy korzyści obserwowane w tym badaniu utrzymają się w dłuższej perspektywie czasowej? Czy podobne efekty kardioprotekcyjne można uzyskać u pacjentów z innymi nowotworami poddawanymi potencjalnie kardiotoksycznemu leczeniu? Te pytania wymagają dalszych badań, ale obecne wyniki stanowią ważny krok w kierunku lepszego zrozumienia i zapobiegania kardiotoksyczności związanej z leczeniem nowotworów.

Podsumowując, leczenie sacubitril/valsartanem lub enalaprilem zapobiegało pogorszeniu funkcji mięśnia sercowego 6 miesięcy po BMT u pacjentów z nowotworami hematologicznymi. Co więcej, sacubitril/valsartan wykazał korzystniejszy wpływ na pracę mięśnia sercowego, objętości lewej komory oraz kontrolę ciśnienia tętniczego. Wyniki te mogą wpłynąć na zmianę podejścia do kardioprotekcji u pacjentów onkologicznych, szczególnie tych poddawanych intensywnemu leczeniu przed przeszczepieniem szpiku kostnego.

Podsumowanie

Prospektywne, randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone w Attikon University Hospital wykazało znaczącą przewagę sacubitril/valsartanu nad enalaprilem w kardioprotekcji pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego. W badaniu wzięło udział 90 pacjentów w wieku 18-70 lat z nowotworami hematologicznymi, których podzielono na trzy grupy: otrzymujących sacubitril/valsartan, enalapril lub bez leczenia kardioprotekcyjnego. Sacubitril/valsartan nie tylko zapobiegał pogorszeniu funkcji serca, ale również wykazywał korzystniejszy wpływ na zmniejszenie objętości końcowo-rozkurczowej i końcowo-skurczowej lewej komory, poprawę efektywności pracy serca oraz lepszą kontrolę ciśnienia tętniczego. U pacjentów stosujących sacubitril/valsartan zaobserwowano najmniejszy wzrost poziomu troponiny (40,1%) w porównaniu z enalaprilem (90,5%) i grupą kontrolną (376,3%). Mechanizm działania leku obejmuje hamowanie ferroptozy, regulację białek związanych z apoptozą oraz działanie antyfibrotyczne. Wyniki badania sugerują, że wczesne wdrożenie leczenia sacubitril/valsartanem może stać się nowym standardem kardioprotekcji u pacjentów poddawanych przeszczepieniu szpiku kostnego.

Bibliografia

Katogiannis Konstantinos, Ikonomidis Ignatios, Farmakis Dimitrios, Thymis John, Stamouli Maria, Koliou Georgia Aggeliki, Makavos George, Tsilivarakis Damianos, Vythoulkas Dionisios and Tsirigotis Panagiotis. Effect of Sacubitril/Valsartan or Enalapril on Left Ventricular Function in Patients With Hematologic Malignancies Treated With Bone Marrow Transplantation. JACC: Advances 2025, 4(3), 1813-1826. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacadv.2025.101628.